דף הבית  |  מידע לקהל  |  אתר האיגוד  |  סקר ACSIS  |  ועד החוג  |  יעדי החוג  |  חברות תומכות  |  מסמכי הדרכה למטופלים  |  חברים בלבד  |  הרשמת חברים נלווים  |  קישורים  |  מחשבונים

האם נושא הואריביליות בתגובתיות לתרופות מעכבות טסיות התעורר מחדש לחיים?

מאת פרופ' אלי לב

עם כניסתן לזירה של התרופות מעכבות הטסיות החדשות פרזוגרל (אפיינט) וטיקגרלור (ברילינטה), נראה היה שבעיית הואריביליות בתגובה למעכבי טסיות - אבן הנגף העיקרית בטיפול בקלופידוגרל (פלביקס) - כבר איננה רלוונטית יותר. לשתי התרופות החדשות תכונות פרמקודינמיות עדיפות באופן מהותי בהשוואה לפלביקס - הן מעכבות טסיות (רצפטור ADP) באופן מהיר יותר, יעיל (פוטנטי) יותר, ובנוסף באופן אחיד וצפוי בהשוואה לפלביקס. יתרונות פרמקודינמיים אלו תורגמו ליתרון קליני ברור בהורדת הסיכון לארועים קרדיווסקולריים בחולים עם ACS, במחקרי ה - TRITON וה - PLATO.  הרושם היה, אם כן, שבעיית הואריביליות שניצפתהבתגובתיות לפלביקס, וביחוד הסיכון הכרוך בתגובתיות נמוכה, באופן מעשי נפתרה. אולם בשבועות האחרונים התפרסמו מספר מאמרים שמטילים ספק בקביעה זו.

BONELLO וחבריו, פירסמו לפני כשבועיים מאמר ב - JACC , בו הם בדקו תפקוד טסיות בכ - 300 חולים עם ACS אשר עברו PCI וטופלו כולם בפרזוגרל. תפקוד טסיות נבדק ע"י VASP INDEX  כ - 6-12 שעות לאחר העמסת פרזוגרל. "תגובתיות נמוכה" לתרופה, או בטרמינולוגיה מדויקת יותר - HIGH ON TREATMENT PLATELET REACTIVITY (HTPR), הוגדרה כ - VASP INDEX גדול או שווה ל - 50% , ונמצאה ב - 25% מהחולים. מעבר לכך, ניצפה קשר בין HTPR לסיכון לפתח ארועים קרדיווסקולריים. אגב, אם חוזרים למחקרים הפרמקודינמיים שנערכו בחלק מחולי ה - TRITON, אין ספק שעיכוב הטסיות המושג ע"י פרזוגרל יעיל יותר בהשוואה לפלביקס, אולם ניתן לראות שגם בעבודות אלו, בעיקר בתקופת ה - MAINTENANCE (לאחר 30 יום של טיפול) , קיימת ואריביליות משמעותית בתגובתיות לפרזוגרל, כפי שנמדדת ע"י VASP INDEX , אם כי בהחלט פחותה בהשוואה לואריביליות בתגובתיות לפלביקס (MICHELSON  וחבריו, EUR HEART J 2009). המצב די דומה גם עבור טיקגרלור. בעבודות פרמקודינמיות בן נבדקו חלק מחולי ה - PLATO, או חולים ממחקר ה - ONSET-OFFSET, ניכר שטיפול בטיקגרלור מוביל לעיכוב טסיות יעיל יותר בהשוואה לפלביקס, אולם שוב, בעיקר בשלב ה - MAINTENANCE, קיימת ואריביליות משמעותית בתגובתיות לטיקגרלור, כפי שנמדדת ע"י VASP INDEX או LTA (אגרגציית טסיות), אך בהחלט פחותה מהואריביליות הנצפית בתגובתיות לפלביקס (STOREY וחבריו, 2010 , STOREY וחבריו JTH  2011 - בעבודה האחרונה גם נתונים המעידים על התאוששות מהירה יותר בתפקוד טסיות לאחר הפסקת טיקגרלור בהשוואה לפלביקס). כך שעבור שתי התרופות החדשות - פרזוגרל וטיקגרלור - קיימת ואריביליות בתגובתיות ביחוד בשלב ה - MAINTENANCE, אם כי פחותה בהשוואה לפלביקס, והשאלה המרכזית היא האם יש משמעות קלינית לואריביליות הזו ? קשה לענות על שאלה זו בשלב זה, אך הייתי רוצה להתייחס ל - 3 נקודות בהקשר זה:

1. הבדיקות לתפקוד טסיות (PLATELET REACTIVITY) בעבודה של BONELLO בוצעו בנקודת זמן (6-12 שעות) לאחר התחלת הטיפול בפרזוגרל ומבלי לבדוק BASELINE. אם נחזור לעבודות הראשונות שתארו וחקרו את התגובתיות לפלביקס, בכולן דרגת עיכוב הטסיות, ובהתאם יעילות התרופה, חושבו על פי ההפרש בין נקודת זמן לאחר ההעמסה ל - BASELINE (למשל GURBEL וחבריו CIRCULATION 2003, שלומי מטצקי וחבריו CIRCULATION 2004 ). היתרון בשיטה זו הוא שהיא לוקחת בחשבון את דרגת השפעול הבסיסית של הטסיות (עוד לפני הטיפול), שגם לגביה קיימת ואריביליות גדולה בין חולים, ביחוד במתאר של ACS. רק בהמשך עברו לקונספט של HIGH ON TREATMENT PLATELET REACTIVITY עם קורלציה לארועים קליניים. כבר הוכח שאחד הפקטורים התורמים לתגובה הפרמקודינמית לפלביקס היא דרגת שפעול הטסיות הבסיסית (למשל PRICE וחבריו AJC 2008 , ועבודות של MICHELSON). יכול מאוד להיות, לפיכך, שחלק מ - 25% החולים עם VASP INDEX גבוה בעבודה של BONELLO, היו חולים עם טסיות משופעלות ביותר באופן בסיסי. יהיה מעניין לבטא את יעילות הטיפול והתגובתיות לפרזוגרל ולטיקגרלור, גם כאחוז השינוי מ - BASELINE.
2. לא ברור בשלב זה מהי המשמעות הקלינית של הואריביליות המוזכרת בתגובתיות לפרזוגרל וטיקגרלור. המחקר של BONELLO סה"כ מבוסס על מספר קטן של חולים (300) עם בדיקה מאוד רגישה לשינויים בראקטיביות של טסיות (VASP), ולכן חלקו הקליני , להערכתי, הינו HYPOTHESIS GENERATING  אך ודאי לא עדות ברורה למשמעות קלינית.  
3. לא ברור גם מהו המנגנון לואריביליות בתגובתיות לפרזוגרל וטיקגרלור (מעבר להבדלים אינהרנטיים בין נבדקים בראקטיביות הבסיסית). כבר הוכח שהפעילות נוגדת הטסיות של שתי התרופות איננה מושפעת משמעותית מפולימורפיזמים גנטיים ב - CYP2C19 או אנזימים אחרים, וגם לא מאינטראקציות עם תרופות כמו PPIs. אם כן מהו המנגנון לואריביליות הזו ?

סה"כ לא מעט סימני שאלה, אך בהחלט יהיה מעניין לעקוב אחר התופעה הן מבחינת משמעות קלינית אפשרית והן מבחינת מנגנון. מה שברור לגבי נושא הואריביליות בתגובה למעכבי טסיות הוא שבדומה לאימרה מהספורט האמריקאי - IT AINT OVER TILL ITS OVER .