עדכונים בתרומבו-קרדיולוגיה
רשמים מכנס ה – AHA באורלנדו
מאת ד"ר אלי לב
אורלנדו הציעה השנה מעבר למזג אויר נהדר ופארקים גם עבודות רבות
בתחום הטרומבוזיס ונוגדי-טסיות שהוצגו בכנס ה – AHA.
טיקגרלור ממשיכה לככב ומספר תת אנליזות של ה – PLATO הוצגו
(בחולים עם STEMI וחולים
העוברים PCI ).
סה"כ התוצאות המרשימות של ה – PLATO נשמרות
ובאות לידי ביטוי גם באוכלוסיות אלו, עם ירידה משמעותית בסיבוכים איסכמיים
ואף תמותה כוללת ללא מחיר משמעותי בסיבוכי דמם. לעומת זאת היתה אכזבה ניכרת
מקנגרלור – גם היא (בדומה לטיגרלור) אנלוג של אדנוזין המעכבת באופן ישיר
והפיך את רצפטור ה – P2Y12 שעל
גבי טסיות. בניגוד לטיגרלור, תרופה זו ניתנת תוך ורידית עם זמן התחלת פעולה
וסיום פעולה מהירים ביותר (התחלת פעולה כמעט מידית וסיום פעולה תוך כשעה).
נשמע מבטיח, אך שתי עבודות ה – CHAMPION שבחנו
תרופה זו בחולים העוברים PCI –
ברובם חולים עם ACS –
היו בשורה התחתונה שליליות. לא ברור אם הסיבה לכך נעוצה בתרופה עצמה,
או בתכנון של המחקרים הספציפיים (בעיקר אמורים הדברים לגבי תזמון ומשך מתן
התרופה לעומת תזמון מתן הפלביקס בקבוצת הביקורת. מעבר לכך לא ברור לי כיצד
ניתן להדגים יתרון פוטנציאלי של תרופה מעכבת טסיות פוטנטית וקיצרת טווח
מסוג קנגרלור כאשר היא ניתנת בנוסף לחוסמי GP IIb/IIIa ברבע
מהחולים במחקר ה – CHAMPION PCI).
בכל מקרה נראה שתרופה זו סיימה את דרכה (אלא אם כן יהיו הפתעות), אך יש
חוסמי P2Y12 תוך
ורידיים נוספים הנבחנים במחקרים בשלבים שונים.
הייתי רוצה, אולם, להתמקד בעבודה אחרת שזכתה לפחות תשומת לב, אך היא בעלת
חשיבות רבה לדעתי, והיא ה – POPULAR STUDY .
עבודה זו בדקה תפקודי טסיות ותגובתיות לפלביקס ב – 1069 חולים אשר עברו PCI עם
השתלת סטנט(ים) וטופלו בפלביקס, ע"י 7 בדיקות שונות (!!!) + קורלציה
ל – ENDPOINTS קליניים.
המחקר מצא ש – 3 מהבדיקות היו בקורלציה גבוהה וחזקה ל - ENDPOINTS קליניים
(תמותה, MI,
סטנט טרומבוזיס ו – STROKE)
ויכלו לחזות את החולים בסיכון לפתח ENDPOINTS אלו
. הבדיקות הן אגרגצייה בתגובה ל – ADP (בריכוזים
של 5, 20 microM ), VERIFYNOW
P2Y12 ו – PLATELETWORKS.
בנוסף הוגדרו ספים מעליהם התגובה לפלביקס מוגדרת כמופחתת.
מה מיוחד בעבודה זו? ובכן כל הנושא של "עמידות" לפלביקס נמצא
בפרשת דרכים ולקראת החלטה אם יש (או מומלץ) להכניס בדיקות רוטיניות לתגובתיות
לפלביקס באוכלוסיות מסוימות. בהקשר זה בדר"כ נשאלות 4 שאלות:
- האם בכלל קיימת תופעה של תגובתיות נמוכה לפלביקס (ורצוי לדעת מהו המנגנון)? התשובה עוד לפני המחקר הנ"ל, היא ללא ספק כן. עוד ממספר עבודות שהתפרסמו בין 2003-2005 ברור שהתגובתיות לפלביקס מבחינת עיכוב טסיות היא מאוד הטרוגנית, וכ – 15-30% (בהערכה שמרנית) מהמטופלים לפלביקס מדגימים "HIGH ON TREATMENT PLATELET REACTIVITY" , כלומר תגובתיות נמוכה לעיכוב טסיות (שכונתה בעבר "עמידות"). לדעתי, HIGH ON TREATMENT PLATELET REACTIVITY הוא המונח המדויק ביותר. ממצאים אלו קונסיסטנטיים ביותר בעבודות שונות ממרכזים שונים. המנגנון, במרבית המקרים קשור למטבוליזם בציטוכרום P450- בין אם וריאנטים גנטיים, אינטראקציות בין-תרופתיות וכ"ו.
- האם קיים קשר בין תגובתיות מופחתת לפלביקס לסיכון ל – ADVERSE EVENTS קליניים? גם התשובה לשאלה זו היא ללא ספק כן עוד לפני המחקר הנ"ל (אם כי מחקר ה – POPULAR מחזק ומאשש קשר זה). התפרסמו כ - 10 מחקרים יחסית גדולים (כל אחד כלל מספר מאות ועד מעל אלף חולים), במתאר של PCI ו/או ACS, וכולם הדגימו באופן ברור קשר חזק בין HIGH ON TREATMENT PLATELET REACTIVITY (כלומר תגובתיות נמוכה לפלביקס) ל - ENDPOINTS קליניים , כולל סטנט טרומבוזיס וסיבוכים איסכמיים.
- כיצד לבדוק תגובתיות לפלביקס ומהו הסף (ה – CUTOFF) המומלץ בבדיקות ? זוהי התרומה הגדולה של מחקר ה – POPULAR !! עד עתה מחקרים שונים לא השתמשו בשיטה אחידה אלא שיטות שונות (אם כי השיטות הנפוצות ביותר היו אגרגצייה ו – VERIFYNOW ). הקורלציה בין השיטות השונות מבחינת ערכי "עמידות" לפלביקס איננה גבוהה ביותר, ולא ברור היה עד עתה איזו שיטה עדיפה. מחקר ה – POPULAR הוא הראשון שהגדיר ENDPOINTS קליניים כ – "GOLDEN STANDARD " וזו החשיבות האמיתית של המחקר. בדרך זו המחקר הצליח לזהות את השיטות והספים המומלצים לזיהוי חולים עם HIGH ON TREATMENT PLATELET REACTIVITY , וסיכון יתר לארועים קליניים.
- האם מודיפיקציה של טיפול על פי בדיקת תגובתיות לפלביקס (כלומר העלאת מינון פלביקס או החלפה לתרופה אחרת כגון פרזוגרל או טיקגרלור) כרוכה בפרוגנוזה טובה יותר? זוהי בעצם שאלת המפתח הנותרת. רמזים חיוביים לכך ניתנו משתי עבודות של BONELLO שהתפרסמו ב – JACC לפני כשנה (עבודות אלו בחנו העלאת מינון פלביקס ע"י מנות העמסה חוזרות בחולים עם תגובתיות נמוכה). אך התשובה הדפיניטיבית (לכאן או לכאן) תינתן כנראה במהלך השנה הבאה בה צפויים להציג שתי עבודות גדולות רב מרכזיות ופרוספקטיביות הבוחנות באלפי חולים אסטרטגיה של ניטור תגובתיות לפלביקס בחולים העוברים PCI ומודיפיקציה של המינון על פי הבדיקות, לעומת אסטרטגיה של טיפול רגיל ללא בדיקה (באחת העבודות – GRAVITAS - גיוס החולים אמור היה להסתיים לאחרונה).
בקיצור, ללא ספק יהיה מעניין.