עדכונים בתרומבו-קרדיולוגיה

אזהרת ה – FDA לגבי חולים עם מטבוליזם מופחת של פלביקס.

ה – FDA הוציא לפני שבוע אזהרה שתיכלל בתוית (LABEL) בקופסאות התרופה פלביקס (קלופידוגרל) שזו לשונה:

• Warn about reduced effectiveness in patients who are poor metabolizers of Plavix. Poor metabolizers do not effectively convert Plavix to its active form in the body.
• Inform healthcare professionals that tests are available to identify genetic differences in CYP2C19 function.
• Advise healthcare professionals to consider use of other anti-platelet medications or alternative dosing strategies for Plavix in patients identified as poor metabolizers.

האזהרה הזו מתבססת על שלושה מאמרים שהתפרסמו לפני שנה ב – NEJM וב – Lancet  (המחברים הראשונים – Mega, Simon, Collet) ועל מאמרים נוספים תומכים שהתפרסמו בהמשך (כגון העבודה ב – JAMA מהקבוצה של  Gurbel). כל המחקרים הללו הצביעו על כך שכ – 25-30% מהאוכלוסיה נשאים של לפחות אלל אחד של פעילות מופחתת (reduced function allele)  של אנזים ה – CYP2C19  (אנזים שהינו חלק מקומפלקס ציטוכרום P450 , ולו תפקיד מרכזי במטבוליזם של פלביקס בכבד למטבוליט הפעיל של התרופה). האלל העיקרי, אם כי לא היחיד, הקשור בפעילות מופחתת של CYP2C19 הינו CYP2C19*2, ובערך 3-5% מהאוכלוסייה הומוזיגוטים לואריאנט זה (כאמור 25-30% מהאוכלוסיה נשאים של לפחות אלל אחד של פעילות מופחתת). המחקרים המוזכרים מעל מצביעים על כל שנשאים של אללים אלו מיצרים פחות מטבוליט פעיל של פלביקס ("Poor metabolizers"), ובעקבות זאת הטסיות בחולים אלו פחות מעוכבות ע"י פלביקס (התרופה פחות יעילה) . הירידה בעיכוב הטסיות ע"י פלביקס בחולים אלו מתורגמת לעלייה ברורה בסיכון לארועים קרדיווסקולריים כולל MI, Stroke ותמותה , ובאנליזות נפרדות אף סטנט טרומבוזיס. עד כאן הנתונים מאוד מרשימים. אולם, ההצהרה / אזהרה של ה – FDA עוררה מחלוקת ניכרת והרבה תמיהות והרמות גבה. סימני השאלה העיקריים הקשורים לאזהרה זו הם:

1. אם ה – FDA ממליץ לבדוק חולים המטופלים בפלביקס לקיום הואריאנטים הגנטיים המוזכרים מעל (reduced function alleles) מה בדיוק אמורים לעשות עם תוצאות הבדיקות? כלומר כיצד יש לטפל בחולים הנמצאים נשאים של אלל הקשור בפעילות מופחתת של  CYP2C19 (וביחוד בחולים הומוזיגוטים)? האם להעלות את מינון הפלביקס? להחליף טיפול לפרזוגרל או טיקגרלור? ה – FDA מציע - to consider use of other anti-platelet medications or alternative dosing strategies for Plavix. אולם המלצה זו איננה מתבססת על שום מחקר! טרם פורסם מחקר אשר בדק אם בדיקה גנטית נרחבת של חולים המטופלים בפלביקס, והחלפת הטיפול לאחת האסטרטגיות המוזכרות, בהתאם לתוצאת הבדיקה , כרוכים בשיפור פרוגנוסטי (לעומת חולים אשר כלל לא ייבדקו גנטית). 

ההגיון בהחלפת הטיפול ברור – לגבי העלאת מינון פלביקס, מספר מחקרים קטנים על מספר עשרות חולים הראו שהעלאת מינון פלביקס מ – 75 מ"ג ל – 150 מ"ג ליום בנשאים של reduced function CYP2C19 alleles, משפרת את התגובתיות לפלביקס כפי שנמדדת ע"י עיכוב טסיות. אולם אלו מחקרים ראשוניים, קטנים, ללא כל מעכב קליני. פרזוגרל אמנם עוברת מטבוליזם בכבד, אך המטבוליזם פשוט וקצר בהשוואה לפלביקס, ועל פי עבודה של Mega  ב – Circulation לפני שנה, המטבוליזם של התרופה ויעילותה בעיכוב טסיות אינם מושפעים כלל מואריאנטים גנטיים שונים של CYP כולל CYP2C19 . כך שפרזוגרל בהחלט יכולה להוות פתרון טוב לאותם חולים נשאי reduced function CYP2C19 alleles. טיקגרלור כלל איננה Thienopyridine (בניגוד לפלביקס ופרזוגרל), איננה נזקקת למטבוליזם בכבד כמתואר מעל, ופועלת ישירות (direct acting) לעיכוב הרצפטור של ADP על גבי טסיות – P2Y12 . יתרה מכך מחקרים מראים שגם טיקגרלור וגם פרזוגרל כאשר ניתנות לחולים אשר "עמידים" לפלביקס משפרות מאוד את עיכוב הטסיות, כך שמרביתם הגדול של החולים כבר אינם "עמידים" מבחינת עיכוב טסיות. ובכן, גם טיקגרלור בהחלט יכולה להוות פתרון יעיל לנשאי reduced function CYP2C19 alleles. הבעיה היא שכאמור אף לא אחת מאסטרטגיות מבטיחות אלו נבדקה פרוספקטיבית לגבי חולים העוברים בדיקות גנטיות כמתואר מעל, ולכן המלצת ה – FDA לשקול תרופות נוגדות טסיות אחרות או מינונים אחרים של פלביקס על פי הבדיקות הנ"ל, נראית בשלב זה די תמוהה ובלתי מבוססת.

2. אלו חולים בדיוק יש לבדוק? את כל החולים המטופלים בפלביקס? (החברות המיצרות קיטים לבדיקות גנטיות מאוד ישמחו), רק חולים / אוכלוסיות בסיכון גבוה? (ואיך בדיוק להגדיר סיכון גבוה), אולי רק חולים שעברו ACS  (יש בכך הגיון אם חושבים על החלפת טיפול לפרזוגרל או טיקגרלור על פי הפרוטוקולים של TRITON או – PLATO).

3. האם באמת כדאי לבדוק בבדיקות גנטיות את קיום הואריאנטים הגנטיים המתוארים מעל (reduced function CYP2C19 alleles), או שעדיף לבדוק ישירות את הביטוי הפנוטיפי של ואריאנטים אלו, דהיינו עיכוב טסיות? (אגב, בדיוק בשאלה זו יתמקד אחד הדיונים בכינוס הקרוב של החוג ההתערבותי ביוני). אמנם המחקרים הגנטיים המתוארים מעל מרשימים ביותר ותרמו רבות להבנה שלנו של היעילות והתגובתיות השונה לטיפול בפלביקס, אך אין לשכוח שקיימת ספרות נרחבת בשנים האחרונות המקיפה מעל עשרה  מחקרים גדולים ואלפי חולים, ומראה בברור שתגובתיות מופחתת לפלביקס, כפי שנמדדת ע"י בדיקות לתפקוד טסיות (אגרגציית טסיות וכ"ו) קשורה ישירות לסיכון מוגבר לעליה בארועים קרדיווסקולריים. כאן צריך להזכיר שפעילות אנזימי ה – CYP כולל CYP2C19 מושפעת מגורמים נוספים פרט לואריאנטים גנטיים, למשל אינטראקציות בין-תרופתיות (האינטראקציה המעכבת שזכתה לתשומת הלב הרבה ביותר היא  כמובן עם PPIs). בהקשר זה, במאמר ב – JAMA מהקבוצה של Gurbel  בשנה שעברה (מחבר ראשון – Shuldiner) מדווח שקיום CYP2C19*2 variant אמנם היה כרוך בתגובתיות נמוכה לפלביקס (בדומה ליתר העבודות), אך הסביר רק 12% מהשונות באגרגציית טסיות בתגובה ל – ADP !! כלומר מעבר לגנטיקה של אנזימי ה – CYP נראה שיש מרכיבים משמעותיים נוספים התורמים לשונות בתגובתיות לפלביקס, ולכן ייתכן ואם כבר משקיעים בבדיקות נרחבות, כדאי לבדוק ישירות את יעילות התרופה ע"י השפעתה על עיכוב טסיות.

ולבסוף, גם עיתוי ההצהרה מעלה שאלה. מדוע דווקא עכשיו כשנה לאחר פרסום המאמרים ב – NEJM  ו – Lancet בחר ה – FDA לצאת עם האזהרה? לא ברור (נסתרות דרכי ה – FDA). בכל מקרה הצהרה זו בהחלט משתלבת עם הנטייה הכללית ל"רפואה מותאמת אישית" המתבססת בין היתר על בדיקות פרמקוגנטיות.