דף הבית  |  מידע לקהל  |  אתר האיגוד  |  סקר ACSIS  |  ועד החוג  |  יעדי החוג  |  חברות תומכות  |  מסמכי הדרכה למטופלים  |  חברים בלבד  |  הרשמת חברים נלווים  |  קישורים  |  מחשבונים

אינטראקציה בין קלופידוגרל ל - PPIS - האם יש סוף לסיפור ?

מאת ד"ר אלי לב

בדיוק כשחשבנו שעם פרסום מחקר ה – COGENT  ב – NEJM  לפני כחודש יגיע לקיצו סיפור האינטראקציה בין קלופידוגרל ל -  PPIS ממשיכים לצוץ כל מספר שבועות מחקרים חדשים בנושא שרק מגדילים את הבלבול. במיוחד חידדה את המחלוקת הודעת ה – FDA מאפריל השנה שזהו לשונה:

The concomitant use of omeprazole and clopidogrel should be avoided because of the effect on clopidogrel's active metabolite levels and anti-clotting activity. Patients at risk for heart attacks or strokes, who are given clopidogrel to prevent blood clots, may not get the full protective anti-clotting effect if they also take prescription omeprazole or the OTC form (Prilosec OTC). At this time FDA does not have sufficient information about drug interactions between clopidogrel and PPIs other than omeprazole and esomeprazole to make specific recommendations about their co-administration. Healthcare professionals and patients should consider all treatment options carefully before beginning therapy.”

מכל הפרסומים וניירות העמדה ניתן להערכתי, בשלב זה, להסיק מספר מסקנות:

1. אין ספק שמבחינה פרמקודינמית, כלומר דרגת עיכוב הטסיות ע"י קלופידוגרל (כפי שנבחנת בבדיקות שונות לתפקוד טסיות) , אכן קיימת איטראקציה שלילית בין אומפרזול לקלופידוגרל. GILARD וחבריו היו הראשונים להדגים שמתן של אומפרזול יחד עם קלופידוגרל מקטין את יעילות קלופידוגרל בעיכוב טסיות בערך ב – 20-25%. ממצא זה אושר לאחר מכן במספר עבודות נוספות, רק לאחרונה במחקר של ANGIOLILLO וחבריו (שאף הוביל להצהרת ה – FDA ).  האינטראקציה השלילית הזו הודגמה במספר שיטות לבדיקת תפקודי טסיות ובחולים שונים. ברור גם היום שמתן של שתי התרופות בנפרד (בערך 8-12 שעות ביניהן) איננו פותר את הבעייה. עוד מסתבר שאין מדובר ב – CLASS EFFECT  לגבי PPIS . האינטראקציה עם פלביקס תלויה באפיניות של ה – PPI הספציפי לאנזים CYP2C19  בכבד. לכן האינטראקציה החזקה ביותר היא עם אומפרזול והחלשה ביותר כנראה עם פנטפרזול.

2. השאלה הגדולה והחשובה ביותר היא האם לאינטראקציה הזו יש משמעות קלינית. יש לא מעט דוגמאות מהעבר בן אינטראקציות ברמה הפרמקודינמית בין תרופות לא תורגמו לכל משמעות קלינית. הדוגמה הטובה ביותר בשנים האחרונות היתה האינטראקציה בין קלופידוגרל לסטטינים ליפופיליים (כדוגמת ליפיטור) שהסתברה כחסרת משמעות קלינית. ובכן בבואנו לבחון את שאלת המשמעות הקלינית יש, להערכתי, להפריד בין 3 סוגי מחקרים (נתחיל מהקל אל הכבד):
   1. מחקרים תציפיתיים (OBSERVATIONAL) רטרוספקטיבים - התפרסמו כ – 8 מחקרים מסוג זה, הגדול שבהם ע"י HO וחבריו ב – JAMA לפני שנה. כמעט כולם מצביעים על עלייה משמעותית בשכיחות ארועים קרדיוווסקולריים (בעיקר MI , אשפוזים חוזרים ולעתים אף  COMPOSITE שלהם עם תמותה) בחולים שטופלו בקלופידוגרל + PPIS בהשוואה לקלופידוגרל לבד. גם לאחר MULTIVARIATE ADJUSTMENTS יסודיים להבדלים בין הקבוצות עדיין קיים סיכון יתר לארועים קרדיווסקולריים בחולים המקבלים קלופידוגרל עם PPIS על פי מחקרים אלו. הבעייה היא כמובן כמו בכל מחקר רטרוספקטיבי שגם לאחר ADJUSTMENTS ייתכן חוסר איזון בין הקבוצות (כך שחולים המקבלים PPIS מראש "חולים יותר"). בנוסף, קיימת שאלה של היענות לתרופות, איכות הדיווח על ENDPOINTS וכ"ו.
   2. מחקרים רטרוספקטיביים עם PROPENSITY ADJUSTMENT (למשל המחקר של RASSEN וחבריו ב – CIRCULATION  לפני שנה). כאן ההבדלים בין הקבוצות קטנים יותר, ובהתאם סיכון היתר לארועים קרדיווסקולריים בנוכחות PPIS מתון בהרבה מהמחקרים הררטרוספקטיביים שהוזכרו קודם לכן. במחקר שמוזכר מעל ה – OR ל – MI או תמותה הוא 1.2 עם משמעות סטטיסטית גבולית והמחברים מסיקים ש –
      The clopidogrel – PPI interaction is unlikely to have major clinical relevance
   3. מחקרים פרוספקטיביים רנדומליים שבחנו מתן קלופידוגרל לבד לעומת קלופידוגרל + PPI – למעשה יד רק אחד כזה –  COGENT שפורסם לאחרונה ב - NEJM. מחקר זה כלל 3761 חולים שעברו PCI והשווה בין מתן קלופידוגרל + פלצבו לקלופידוגרל + אומפרזול. לא היו כל הבדלים בין הקבוצות בשיעור הארועים הקרדיווסקולריים  (יש לציין שבקבוצת האומפרזול היו פחות סיבוכים גסטרואינטסטינליים). בהקשר זה של מחקרים רנדומליים מוזכרות בדר"כ גם האנליזות מה – TRITON (התפרסמה ב – LANCET לפני שנה) ןמה – PLATO. שתיהן לא הדגימו כל אינטראקציה משמעותית בין מתן קלופידוגרל ל – PPIS . אולם, חשוב לציין שמדובר בתת אנליזות POST-HOC של מחקרים שזו לא היתה מטרתם הראשית. למרות זאת התמונה המתקבלת (בעיקר מה – COGENT) היא שאין כל עדות במחקרים פרוספקטיביים לאינטרקאציה בעלת משמעות קלינית בין קלופידוגרל ל – PPIS.

בשורה התחתונה, להערכתי, בשלב זה למרות הנתונים המדגימים אינטראקציה בין קלופידוגרל ל – PPIS – ביחוד אומפרזול - ברמה הפרמקודינמית, אין עדויות חזקות מספיק התומכות באינטראקציה בעלת משמעות קלינית (המחקר הפרוספקטיבי רנדומלי היחיד היה שלילי). אלטרנטיבות לשימוש באומפרזול בהחלט קיימות -  פנטפרזול, חוסמי 2H וכ"ו, וכדאי גם כמובן לשקול את נחיצות הטיפול ב – PPIS בחולה הספציפי. אולם על סמך העדויות עד כה בנוגע לאינטראקציה הנ"ל, אין לדעתי הצדקה להפסיק או להחליף טיפול ב – PPIS בחולים המקבלים קלופידוגרל.